【正式版發(fā)布】《免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》

近年來，隨著我國(guó)細(xì)胞免疫治療的發(fā)展，業(yè)內(nèi)要求規(guī)范細(xì)胞免疫治療的呼聲日漸增多。細(xì)胞免疫治療是否安全、有效，一方面取決于細(xì)胞本身，這需要科學(xué)家對(duì)不同細(xì)胞進(jìn)行深入細(xì)致的研究來確定；另一方面還取決于細(xì)胞制備環(huán)節(jié)，是否能保證制備出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、未受污染的細(xì)胞制劑。因此加強(qiáng)免疫細(xì)胞制劑質(zhì)量管理，對(duì)細(xì)胞免疫治療的臨床研究和應(yīng)用尤其重要。由于免疫細(xì)胞制劑基本上都是小批量，絕大多數(shù)情況下都是個(gè)體制劑，制備機(jī)構(gòu)也多為中小型單位，如何將 GMP 的基本原則與免疫細(xì)胞制劑制備有機(jī)結(jié)合是當(dāng)前的重要課題。2015 年 4 月，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)啟動(dòng)了《免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范》的起草工作，期間幾易其稿，組織大小研討會(huì)十余次，經(jīng)反復(fù)修改后形成了最終的規(guī)范文本。規(guī)范的頒布，旨在對(duì)業(yè)內(nèi)開展免疫細(xì)胞制劑制備給予指導(dǎo)，并為對(duì)機(jī)構(gòu)開展免疫細(xì)胞制劑制備的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)提供依據(jù)。該規(guī)范提出了免疫細(xì)胞制劑制備應(yīng)該遵守的基本原則，由于各個(gè)機(jī)構(gòu)采用的工藝和制備細(xì)胞不同，機(jī)構(gòu)應(yīng)該采取相應(yīng)的措施達(dá)到規(guī)范的要求并對(duì)機(jī)構(gòu)所制備的制劑負(fù)全部責(zé)任；機(jī)構(gòu)符合和達(dá)到該規(guī)范的要求，并不表示機(jī)構(gòu)所制備的免疫細(xì)胞制劑就可以自行開展臨床研究或應(yīng)用，機(jī)構(gòu)應(yīng)自覺遵守國(guó)家的有關(guān)法律法規(guī)。該規(guī)范在起草過程中，中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)醫(yī)藥生物技術(shù)臨床應(yīng)用專業(yè)委員會(huì)、英普樂孚生物技術(shù)（上海）有限公司、南京得康生物科技有限公司、北京希波醫(yī)學(xué)生物技術(shù)有限責(zé)任公司、上海市《臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺(tái)研究與應(yīng)用示范》課題組等單位提供了大力支持，并得到了中國(guó)食品藥品檢定研究院孟淑芳研究員、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院張叔人研究員的悉心指導(dǎo)，在此一并致謝。

免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理自律規(guī)范

中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)

目  錄

第一章  總則

第二章  質(zhì)量管理體系

第三章  人員

第四章  場(chǎng)所及設(shè)施

第五章  設(shè)備

第六章  樣本及物料

第七章  工藝

第八章  檢測(cè)與放行

第九章  儲(chǔ)存與運(yùn)輸

第十章  標(biāo)識(shí)與追溯

第十一章  附則

第一章  總  則

第一條  為協(xié)助免疫細(xì)胞制劑制備機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱機(jī)構(gòu)）在制備過程中避免污染、交叉污染、混淆及差錯(cuò)，且保證免疫細(xì)胞制劑的安全性、生物學(xué)效應(yīng)，參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)規(guī)定和指導(dǎo)原則，制定本規(guī)范。

第二條  本規(guī)范所稱的免疫細(xì)胞是指人體組織來源（骨髓、外周血、胸腹水、臍帶血、淋巴結(jié)、腫瘤組織等）中獲得的用于以治療為目的免疫細(xì)胞。

第三條  本規(guī)范適用于免疫細(xì)胞制劑制備的所有階段。

第二章  質(zhì)量管理體系

第四條  機(jī)構(gòu)應(yīng)建立與免疫細(xì)胞制劑相符的質(zhì)量管理體系，并配備保證質(zhì)量管理體系正常運(yùn)行的對(duì)應(yīng)條件。

第五條  質(zhì)量管理體系應(yīng)涵蓋影響免疫細(xì)胞制劑質(zhì)量的所有因素，包括物料、免疫細(xì)胞制劑的制備、控制、放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^程，確保制備的免疫細(xì)胞制劑符合預(yù)定用途。

第六條  質(zhì)量管理體系應(yīng)建立完整的文件體系，包括質(zhì)量手冊(cè)、管理文件、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、記錄，確保系統(tǒng)的有效運(yùn)行。如采用電子信息系統(tǒng)進(jìn)行管理，制備機(jī)構(gòu)應(yīng)建立電子信息系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、運(yùn)行、使用、升級(jí)、變更等管理程序，并對(duì)其運(yùn)行的準(zhǔn)確性和完整性進(jìn)行定期驗(yàn)證。

第七條  質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)包括對(duì)錯(cuò)誤、意外事件、可疑不良事件、偏差、變更和投訴等進(jìn)行調(diào)查、評(píng)估、文檔記錄及報(bào)告的程序和措施。

第三章  人  員

第八條  機(jī)構(gòu)應(yīng)配備與免疫細(xì)胞制劑制備相適應(yīng)的人員，關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、制劑制備負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。制劑制備負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有與職責(zé)相關(guān)的專業(yè)知識(shí)（細(xì)胞生物學(xué)、微生物學(xué)、生物化學(xué)或醫(yī)藥等），同時(shí)應(yīng)具有三年以上的相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)或接受過相應(yīng)的專業(yè)培訓(xùn)。制劑制備負(fù)責(zé)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人不得相互兼任。

第九條  機(jī)構(gòu)應(yīng)配備專職質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人，且不得與制劑制備負(fù)責(zé)人相互兼任。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)參與所有與質(zhì)量有關(guān)的活動(dòng)，負(fù)責(zé)審核和批準(zhǔn)所有與本規(guī)范有關(guān)的文件。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人不得將職責(zé)委托給質(zhì)量受權(quán)人以外的人員。

第十條  機(jī)構(gòu)應(yīng)配備與其規(guī)模相適應(yīng)的、經(jīng)過培訓(xùn)并獲得相應(yīng)崗位資質(zhì)的工作人員，僅執(zhí)行其資質(zhì)授權(quán)的職責(zé)，其學(xué)歷、經(jīng)歷、資格證書、繼續(xù)教育與健康記錄，應(yīng)予建檔保存。

第十一條  機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)細(xì)胞制備造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入制備區(qū)和質(zhì)控區(qū)。

第十二條  機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)對(duì)工作人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，合格者方可從事細(xì)胞制劑制備工作，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。

第十三條  機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染制劑疾病的人員從事細(xì)胞制備工作。員工患病康復(fù)后要求上崗，須到指定醫(yī)院體檢，合格后方可上崗。

第四章  場(chǎng)所及設(shè)施

第十四條  免疫細(xì)胞制劑制備場(chǎng)所的設(shè)計(jì)與建設(shè)應(yīng)遵循物理隔離的建筑設(shè)計(jì)原則，以細(xì)胞制劑安全為核心，應(yīng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，同時(shí)確保人員工作環(huán)境的安全無害。制備場(chǎng)所的面積應(yīng)能滿足機(jī)構(gòu)開展細(xì)胞制劑制備各項(xiàng)功能的需要。

第十五條  免疫細(xì)胞制劑制備場(chǎng)所分為潔凈區(qū)及非潔凈區(qū)。潔凈區(qū)各功能區(qū)包括細(xì)胞制備區(qū)、細(xì)胞儲(chǔ)存區(qū)、質(zhì)控區(qū)等，質(zhì)控區(qū)應(yīng)獨(dú)立于制備區(qū)。非潔凈區(qū)包括辦公室、資料檔案室、物料儲(chǔ)存室、氣體儲(chǔ)存室等，不應(yīng)與潔凈區(qū)交叉過往。

第十六條  潔凈區(qū)應(yīng)當(dāng)根據(jù)制備流程及相應(yīng)的潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用。潔凈區(qū)應(yīng)以溫濕度、微粒、微生物、壓差為主要控制參數(shù)。靜態(tài)潔凈度達(dá)到不低于 C 級(jí)背景下的 A 級(jí)。質(zhì)控區(qū)及其空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)單獨(dú)設(shè)立，潔凈度級(jí)別應(yīng)與制備區(qū)要求一致。

第十七條  醫(yī)療廢棄物應(yīng)有獨(dú)立的放置場(chǎng)所，其處理應(yīng)按照《醫(yī)療廢棄物管理?xiàng)l例》的要求執(zhí)行。

第十八條  感染性樣本與非感染性樣本的處理及制備場(chǎng)所應(yīng)在獨(dú)立的物理空間。感染性樣本制備間建議采用正壓送風(fēng)過濾后外排，不再回流循環(huán)，或采用負(fù)壓制劑室。污物傳遞直接通向污物活室。

第十九條  非臨床研究目的的工作不得與免疫細(xì)胞制劑制備間及設(shè)備共用。

第二十條  制備場(chǎng)所應(yīng)設(shè)置門禁，以避免未授權(quán)人員進(jìn)入。

第五章  設(shè)  備

第二十一條  設(shè)備的選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，且應(yīng)不致對(duì)細(xì)胞制劑、環(huán)境及人員安全產(chǎn)生不良影響，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，并置于適當(dāng)?shù)攸c(diǎn)以便操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。

第二十二條  應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備采購(gòu)、安裝、使用、清潔、維護(hù)維修、校準(zhǔn)等操作程序并保存相關(guān)記錄。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于制備。最近期間的使用記錄應(yīng)置于各相關(guān)設(shè)備附近供查閱。

第二十三條  應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)制備和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際制備和檢驗(yàn)的使用范圍。

第二十四條 感染性樣本與非感染性樣本的處理及制備所使用的設(shè)備不應(yīng)交叉使用。

第六章  樣本及物料

第二十五條  免疫細(xì)胞制劑制備所用的物料是指制備及檢測(cè)過程中所使用的試劑耗材與細(xì)胞制劑直接接觸的包裝材料及外包裝材料。

第二十六條  免疫細(xì)胞制劑制備所用的樣本及物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)口物料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。

第二十七條  應(yīng)當(dāng)建立樣本及物料的操作規(guī)程，確保樣本及物料的正確標(biāo)識(shí)、接收、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。

第二十八條  樣本及物料接收應(yīng)準(zhǔn)確記錄，記錄應(yīng)包括交貨單和包裝容器上所注樣本及物料的名稱，機(jī)構(gòu)內(nèi)部所用樣本及物料名稱和（或）代碼，接收日期，供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱，供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標(biāo)識(shí)的批號(hào)，質(zhì)量報(bào)告，接收總量和包裝容器數(shù)量，接收后機(jī)構(gòu)指定的批號(hào)或流水號(hào)，有關(guān)說明（如包裝狀況）。

第二十九條  樣本及物料的外包裝應(yīng)當(dāng)有標(biāo)簽，并注明規(guī)定的信息，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他可能影響樣本及物料質(zhì)量的情況應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量管理部門報(bào)告，并進(jìn)行調(diào)查和記錄。

第三十條  樣本及物料應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。

第三十一條  使用計(jì)算機(jī)化倉(cāng)儲(chǔ)管理的，應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)操作規(guī)程，防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊情況而造成樣本、物料和產(chǎn)品的混淆和差錯(cuò)。使用完全計(jì)算機(jī)化倉(cāng)儲(chǔ)管理系統(tǒng)進(jìn)行的，物料等相關(guān)信息可不必以書面可讀的方式標(biāo)出。

第三十二條  機(jī)構(gòu)應(yīng)建立物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并檢驗(yàn)和放行。對(duì)生物活性的試劑，機(jī)構(gòu)應(yīng)有相應(yīng)的措施確定效期和保存條件，并在效期內(nèi)使用，并建立相應(yīng)的程序驗(yàn)證試劑的有效性。

第三十三條  物料供應(yīng)商和樣本采集機(jī)構(gòu)的確定及變更應(yīng)當(dāng)對(duì)其提供的物料和樣品進(jìn)行檢測(cè)和質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購(gòu)和接收。

第三十四條  機(jī)構(gòu)自制的試劑（如血漿、抗原等），應(yīng)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、編號(hào)及批號(hào)編制操作規(guī)程、制備記錄，并經(jīng)檢驗(yàn)合格后使用，每種物料均應(yīng)當(dāng)編制唯一的編號(hào)。

第三十五條  樣本的要求：

樣本包括人體組織來源的骨髓、外周血、胸腹水、臍帶血、淋巴結(jié)、腫瘤組織等，應(yīng)按照如下要求進(jìn)行接收：

（一）樣本的信息：來源、體積/重量、采集方式、采集時(shí)間、采集機(jī)構(gòu)與人員，運(yùn)輸方式、運(yùn)輸時(shí)間；

（二）樣本的接收要求包括包裝完整、標(biāo)簽完整清晰、樣本運(yùn)輸方式和時(shí)間符合要求；

（三）樣本送達(dá)時(shí)應(yīng)附細(xì)胞制備申請(qǐng)單，內(nèi)容包括：

1．供者基本信息：姓名、性別、年齡、身份證號(hào)等必要信息；

2．供者的臨床醫(yī)學(xué)信息：既往史、現(xiàn)病史、臨床診斷、病理診斷；

3．實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的結(jié)果：血常規(guī)及分類、病毒四項(xiàng)檢查（HIV、HCV、HBV、梅毒）、肝腎功能；

4．治療方案：細(xì)胞的種類、治療次數(shù)、回輸方式等；

5．知情同意書。

 

第三十六條  培養(yǎng)基的要求：

（一）免疫細(xì)胞體外擴(kuò)增培養(yǎng)應(yīng)避免使用異種、異體血清或血漿。所有成分應(yīng)明確并符合無菌、低內(nèi)毒素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）若培養(yǎng)基中含有人的血液成分，如白蛋白等，應(yīng)明確其來源、批號(hào)、質(zhì)量檢定合格報(bào)告，并盡量采用國(guó)家已批準(zhǔn)的可臨床應(yīng)用產(chǎn)品。如上述成分未獲國(guó)家批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，應(yīng)參照國(guó)家對(duì)相應(yīng)產(chǎn)品質(zhì)控要點(diǎn)，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)每批產(chǎn)品提供詳盡的質(zhì)量檢定報(bào)告。

（三）培養(yǎng)基禁用 β-內(nèi)酰胺類抗生素，應(yīng)盡量避免使用其他類型抗生素。

第七章  工  藝

第三十七條  免疫細(xì)胞制劑的制備包括樣本的接收、細(xì)胞操作、包裝的全過程。免疫細(xì)胞制劑的制備應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)過驗(yàn)證后批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程的要求進(jìn)行，并有相關(guān)記錄，以確保細(xì)胞制劑達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

第三十八條  進(jìn)行細(xì)胞制劑制備前，應(yīng)再次確認(rèn)細(xì)胞樣本符合接收的要求。在制備中使用的物料進(jìn)行再次確認(rèn)和核對(duì)，符合要求方可使用，并作相應(yīng)記錄。

第三十九條  制備開始前應(yīng)按照清場(chǎng)操作規(guī)程進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和制備場(chǎng)所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品制備無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

第四十條  在感染性樣本的制備區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服。

第四十一條  應(yīng)當(dāng)建立細(xì)胞制劑批號(hào)編制規(guī)程和確定收獲日期的操作規(guī)程。收獲日期應(yīng)明確日期及時(shí)間。每批細(xì)胞制劑均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。

第四十二條  每次制備結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和制備場(chǎng)所沒有遺留與本次制備有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。

第四十三條  應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。如出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。

第四十四條  采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程對(duì)環(huán)境、設(shè)備和器械進(jìn)行清潔滅菌；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)。

第四十五條  細(xì)胞制劑制備過程所用試劑應(yīng)按照產(chǎn)品說明進(jìn)行使用。對(duì)未使用完畢的試劑，機(jī)構(gòu)應(yīng)有相應(yīng)的措施確定效期和保存條件，并在效期內(nèi)使用，并建立相應(yīng)的程序驗(yàn)證試劑的有效性。

第四十六條  包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染、混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。

第四十七條  包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。

第四十八條  細(xì)胞制劑分裝、封口后應(yīng)當(dāng)及時(shí)貼簽。同一操作空間不能同時(shí)有其他批次細(xì)胞存在，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。

第四十九條  因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝細(xì)胞制劑的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。

第五十條  機(jī)構(gòu)應(yīng)留取每批細(xì)胞制劑樣本至少到療程治療結(jié)束后三個(gè)月。

第八章  檢測(cè)與放行

第五十一條  機(jī)構(gòu)應(yīng)具有免疫細(xì)胞制劑的檢測(cè)能力，并配備相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員和設(shè)備，建立制劑質(zhì)量控制檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程，確立制劑質(zhì)量檢驗(yàn)和放行的操作規(guī)程。

第五十二條  質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)應(yīng)參照現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》生物制品相關(guān)規(guī)程，檢測(cè)項(xiàng)目至少包括內(nèi)毒素檢測(cè)、無菌檢測(cè)、支原體檢測(cè)、細(xì)胞數(shù)量、效應(yīng)細(xì)胞比率、細(xì)胞存活率、細(xì)胞表型等。

第五十三條  機(jī)構(gòu)內(nèi)部應(yīng)在免疫細(xì)胞制劑制備過程中開展質(zhì)量檢測(cè)，制劑的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人指定有資質(zhì)的人員進(jìn)行。機(jī)構(gòu)可以委托有資質(zhì)的第三方開展制劑的質(zhì)量檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人審核。

第五十四條  對(duì)于機(jī)構(gòu)用于質(zhì)量檢驗(yàn)的儀器設(shè)備的可靠性、準(zhǔn)確性、精確性和運(yùn)行狀態(tài)的監(jiān)控應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。

第五十五條  符合放行標(biāo)準(zhǔn)的免疫細(xì)胞制劑由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行。放行標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：細(xì)胞免疫治療申請(qǐng)單、免疫細(xì)胞制劑制備記錄、免疫細(xì)胞制劑質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、免疫細(xì)胞制劑標(biāo)簽、免疫細(xì)胞制劑包裝、免疫細(xì)胞制劑放行單等。

第五十六條  受到污染和（或）違反本規(guī)范所制造的免疫細(xì)胞制劑不得放行，并記錄；同時(shí)向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人匯報(bào)。

第五十七條  僅細(xì)胞數(shù)量不符合放行標(biāo)準(zhǔn)的免疫細(xì)胞制劑在對(duì)細(xì)胞制劑的緊急醫(yī)療需求下，經(jīng)主治醫(yī)生申請(qǐng)，機(jī)構(gòu)質(zhì)量負(fù)責(zé)人簽字同意后放行。

第九章  儲(chǔ)存與運(yùn)輸

第五十八條  應(yīng)建立儲(chǔ)存與運(yùn)輸管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以防止細(xì)胞制劑與物料的混雜、混淆、變質(zhì)、污染、交叉污染及任何對(duì)細(xì)胞制劑效用與完整性的不良影響，并防止不當(dāng)?shù)姆判小?/p>

第五十九條  免疫細(xì)胞制劑應(yīng)在特定的溫度下儲(chǔ)存，以保證細(xì)胞的活性及完整性。

（一）以液體狀態(tài)儲(chǔ)存的細(xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)在特定的溫度范圍內(nèi)儲(chǔ)存以維護(hù)存活率和功能，時(shí)間不應(yīng)超過操作規(guī)程中規(guī)定的時(shí)限。

（二）凍存的細(xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)在操作規(guī)程中規(guī)定的溫度范圍內(nèi)儲(chǔ)存，此溫度范圍適用于細(xì)胞制劑和使用的冷凍保護(hù)液。

第六十條  細(xì)胞制劑與物料應(yīng)分別儲(chǔ)存，感染性與非感染性應(yīng)分別儲(chǔ)存。應(yīng)當(dāng)建立避免交叉污染和混淆的操作規(guī)程。

第六十一條  應(yīng)有機(jī)制確保液氮凍存柜中的液氮水平得到持續(xù)的維護(hù)以保證細(xì)胞制劑保持在特定的溫度范圍內(nèi)。

第六十二條  用于存放細(xì)胞制劑或試劑的儲(chǔ)存設(shè)備應(yīng)有持續(xù)工作的報(bào)警系統(tǒng)。警報(bào)應(yīng)當(dāng)設(shè)置預(yù)警溫度和液氮水平，以保障有充分的時(shí)間處理細(xì)胞制劑。

第六十三條  如果工作人員不是一直在儲(chǔ)存設(shè)備的附近區(qū)域，在辦公區(qū)域合適的位置應(yīng)建立能在異常情況向多個(gè)負(fù)責(zé)人和工作人員發(fā)出警告的報(bào)警系統(tǒng)。報(bào)警系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)有聲音信號(hào)或者其他有效的通知方法。

第六十四條 機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)免疫細(xì)胞制劑的種類、制備程序、貯存條件、穩(wěn)定性及包裝來制定其有效期。因故無法符合貯存條件時(shí)，應(yīng)采取矯正措施并作記錄。

第六十五條 免疫細(xì)胞制劑運(yùn)輸前，機(jī)構(gòu)應(yīng)檢驗(yàn)并記錄其是否符合放行標(biāo)準(zhǔn)。運(yùn)輸?shù)臈l件應(yīng)由質(zhì)控負(fù)責(zé)人員核準(zhǔn)并作記錄。

第六十六條 免疫細(xì)胞制劑在運(yùn)輸過程中應(yīng)建立相應(yīng)的管理制度和操作規(guī)程，經(jīng)確效后執(zhí)行，并應(yīng)做到以下要求：

（一）運(yùn)輸過渡時(shí)間應(yīng)當(dāng)縮到最短；

（二）直接接觸細(xì)胞制劑的容器應(yīng)放在另一個(gè)密封無泄漏的次級(jí)容器里；

（三）細(xì)胞樣本和制劑運(yùn)輸至非毗鄰的機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)放在由能抵御內(nèi)容物泄漏、碰撞壓力、壓力改變、溫度改變、戳刺的材料制成的外部容器里進(jìn)行運(yùn)輸；

（四）要求溫度控制的細(xì)胞制劑和長(zhǎng)時(shí)間轉(zhuǎn)移或運(yùn)輸?shù)募?xì)胞制劑應(yīng)當(dāng)在經(jīng)驗(yàn)證能維持在規(guī)定溫度范圍內(nèi)的容器中進(jìn)行轉(zhuǎn)移或運(yùn)輸；

（五）運(yùn)輸容器應(yīng)當(dāng)根據(jù)相關(guān)法律和管理規(guī)范中關(guān)于使用低溫材料和生物物質(zhì)運(yùn)輸?shù)囊?guī)定進(jìn)行標(biāo)注；

（六）細(xì)胞樣本和制劑的轉(zhuǎn)移和（或）運(yùn)輸應(yīng)當(dāng)有隨同記錄，細(xì)胞樣本的隨同記錄包括供者、采集者的姓名、采集方式、時(shí)間及注意事項(xiàng)；細(xì)胞制劑的隨同信息應(yīng)包括制備者、運(yùn)輸者、檢測(cè)報(bào)告，未完成檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)注明及接受者的名稱、地址、聯(lián)系方式等；

（七）感染性和非感染性細(xì)胞樣本或細(xì)胞制劑應(yīng)分別置于獨(dú)立的容器中運(yùn)輸。

第六十七條  免疫細(xì)胞制劑不應(yīng)通過用于檢測(cè)金屬物體的X 射線裝置。如果檢查是必須的，容器內(nèi)容物應(yīng)當(dāng)人工檢查。

第六十八條  轉(zhuǎn)移和運(yùn)輸記錄應(yīng)當(dāng)能追溯免疫細(xì)胞制劑從一個(gè)機(jī)構(gòu)到另一個(gè)機(jī)構(gòu)的流轉(zhuǎn)過程。轉(zhuǎn)移和運(yùn)輸記錄應(yīng)當(dāng)包括：免疫細(xì)胞制劑發(fā)放和接受的日期和時(shí)間、運(yùn)輸過程中的任何延誤或其他的突發(fā)狀況引起的問題及相應(yīng)的處置記錄。

第十章  標(biāo)識(shí)與追溯

第六十九條  機(jī)構(gòu)應(yīng)建立一套完整的標(biāo)識(shí)標(biāo)簽系統(tǒng)和免疫細(xì)胞制劑編碼系統(tǒng)，以確保細(xì)胞制劑的辨識(shí)并防止制劑混雜，確保細(xì)胞制劑的唯一性和可追溯性。標(biāo)注應(yīng)當(dāng)遵循相關(guān)法律和規(guī)范的要求。

第七十條  免疫細(xì)胞制劑的標(biāo)識(shí)標(biāo)簽系統(tǒng)包括對(duì)細(xì)胞制劑制備全過程樣本接收、制備、儲(chǔ)存、檢驗(yàn)、發(fā)放、運(yùn)輸和使用進(jìn)行標(biāo)注管理。在有追溯要求的情況下，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞制劑的可追溯性。

第七十一條  免疫細(xì)胞制劑標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括供者姓名、細(xì)胞制劑名稱、批號(hào)、收獲日期及時(shí)間、規(guī)格（細(xì)胞數(shù)量/體積）、儲(chǔ)存條件、效期（精確時(shí)間）等。

第七十二條  免疫細(xì)胞制劑制備區(qū)標(biāo)識(shí)包括但不限于功能間/區(qū)標(biāo)識(shí)、狀態(tài)標(biāo)識(shí)、警示標(biāo)識(shí)等，避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。免疫細(xì)胞制劑制備過程中使用的容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如感染性和非感染性等）。

第七十三條  標(biāo)簽宜在細(xì)胞制劑制備負(fù)責(zé)人或指定人員審核并確認(rèn)與已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)模板保持一致性后，方可使用。用于不同細(xì)胞制劑的未使用的標(biāo)簽庫(kù)存應(yīng)當(dāng)以受到控制管理的方式存放以避免錯(cuò)誤。廢棄標(biāo)簽必須銷毀。

第七十四條  標(biāo)簽程序必須建立檢查體系，以防止將信息轉(zhuǎn)移到標(biāo)簽時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤。標(biāo)注程序中應(yīng)逐項(xiàng)核對(duì)，以避免轉(zhuǎn)移信息到標(biāo)簽上時(shí)出錯(cuò)。輸入到容器標(biāo)簽上的信息應(yīng)當(dāng)雙人復(fù)核。

第七十五條  標(biāo)簽附在容器上時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保容器上留有足夠的區(qū)域能夠檢查其中的內(nèi)容物。從原容器分離之前，細(xì)胞制劑必須貼上新的標(biāo)簽，隨后重新包裝進(jìn)新的容器。標(biāo)簽在各個(gè)階段都應(yīng)當(dāng)呈現(xiàn)在細(xì)胞制劑包裝上。

第七十六條  每份免疫細(xì)胞制劑必須編制唯一的編碼，通過它能追溯到供者來源以及該細(xì)胞制劑操作和最終處理的所有記錄，并建立相關(guān)程序能夠關(guān)聯(lián)新舊編碼。

（一）同一供者提供的樣本、血漿、組織等采集時(shí)必須使用相同的編碼及識(shí)別碼進(jìn)行標(biāo)識(shí)區(qū)分；

（二）如果同一供者來源的不同免疫細(xì)胞被合并，合并后的標(biāo)識(shí)應(yīng)能夠追蹤到原樣本和制劑。

第七十七條  細(xì)胞制劑容器只能貼加部分標(biāo)簽的，容器上須至少貼上制劑的獨(dú)特?cái)?shù)字或字母識(shí)別符，并附詳細(xì)產(chǎn)品信息說明單，其內(nèi)容應(yīng)包括完整產(chǎn)品信息，并以恰當(dāng)?shù)姆绞脚c該制劑一同保存。

第七十八條  機(jī)構(gòu)將免疫細(xì)胞制劑運(yùn)輸至臨床應(yīng)用的醫(yī)療機(jī)構(gòu)時(shí)或之前，應(yīng)以書面方式告知其相關(guān)追溯的規(guī)定要求，將經(jīng)植入、移植、輸入、轉(zhuǎn)移至接受者的細(xì)胞制劑，都記載于接受者的病歷或相關(guān)聯(lián)的記錄。

第十一章  附  則

第七十九條  本規(guī)范為機(jī)構(gòu)開展免疫細(xì)胞制劑制備質(zhì)量管理的基本要求。機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)根據(jù)各自的實(shí)際情況（如經(jīng)基因修飾的免疫細(xì)胞制劑的制備）確定是否還需要遵照其他的規(guī)范。

第八十條  出于標(biāo)準(zhǔn)的使用，本規(guī)范條款稱“應(yīng)”時(shí)，指的是應(yīng)當(dāng)在任何時(shí)候都遵循這條標(biāo)準(zhǔn)。本規(guī)范條款稱“宜”時(shí)，指的是這是項(xiàng)推薦和建議的活動(dòng)，同時(shí)也可能有其他有效的處理方案。本規(guī)范條款稱“可”時(shí)，是允許的意思，主要用來明細(xì)事宜。

第八十一條  本規(guī)范下列術(shù)語(yǔ)含義是：

靜態(tài)：是指所有細(xì)胞制備設(shè)備均已安裝就緒，但沒有制備活動(dòng)且無操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。

供者：細(xì)胞制劑的細(xì)胞或組織所來源的個(gè)體。

標(biāo)注：用于標(biāo)識(shí)原始細(xì)胞制劑制備和其他任何制備細(xì)胞制劑的步驟，包括完成相關(guān)審查的步驟和貼附相應(yīng)標(biāo)簽的步驟。

放行：當(dāng)符合特定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，將產(chǎn)品從隔離狀態(tài)或處理狀態(tài)中取出。

放行標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞制劑離開制備機(jī)構(gòu)的監(jiān)控必須滿足的要求。

采集時(shí)間：細(xì)胞治療產(chǎn)品采集程序結(jié)束時(shí)的當(dāng)天時(shí)間。

收獲日期：細(xì)胞培養(yǎng)過程中，當(dāng)細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞表型或某種產(chǎn)物等達(dá)到一定的指標(biāo)后，將細(xì)胞從培養(yǎng)容器中移出，去除培養(yǎng)基后加入適宜的保護(hù)液用于特定的目的，這個(gè)時(shí)間段稱為細(xì)胞收獲日期。

緊急醫(yī)療需求：在沒有細(xì)胞制劑治療的情況下，接受者有可能死亡或者有嚴(yán)重病情。

驗(yàn)證：用檢查和客觀證據(jù)來確認(rèn)能夠始終如一的達(dá)到特定的要求。一個(gè)流程可以通過客觀事實(shí)來驗(yàn)證，即這個(gè)流程生產(chǎn)出的細(xì)胞制劑能夠滿足起初定義的規(guī)范。

感染性樣本：從感染性疾病患者采集的組織或細(xì)胞。

非感染性樣本：從健康個(gè)體或無感染性疾病患者采集的組織或細(xì)胞。

第八十二條  本規(guī)范自發(fā)布之日起實(shí)施。

 

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